Незабаром всередині Церкви сформувалася нова потужна єресь – монофізити. Архімандрит одного константинопольського монастиря Євтихій, спростовуючи єресь Несторія і захищаючи Божественну гідність Ісуса Христа, сам допустився другої крайності. Він почав вчити, що в Господі Ісусі Христі людське єство було цілком поглинуте Божеством, тому в Ньому слід визнавати тільки одне Божественне єство. Це лжевчення отримало назву монофізитство, а послідовники – монофізити.
Патріарх Константинопольський Флавіан на Помісному соборі засудив Євтихія, але той знайшов собі підтримку при дворі в Александрійського патріарха Діоскора. Діоскор, домагаючись безумовної переваги на Сході, відкрито прийняв сторону Євтихія і зажадав скликання Вселенського Собору.
У свою чергу скликання собору і контроль над його проведенням були на руку імператору та імперській адміністрації, які прагнули забезпечити релігійну єдність і, тим самим, політичну стабільність імперії: тривале суперництво Константинопольського і Александрійського патріархатів, що почалося після того, як Константинопольський Собор 381 року поставив кафедру Константинополя (“Нового Риму”) на друге місце після Риму, змістивши Александрію на третє місце – ставило під загрозу єдність імперії.
Як можна побачити причини скликання Четвертого Вселенського Собору були передусім політичні, ніж богословські. Вже в ті часи державна політика втручалася в життя Церкви, що на превеликий жаль, триває і до нинішнього дня.
Згідно з едиктом імператора Маркіана, єпископи зібралися спочатку в Нікеї, але скоро були викликані в Халкідон (передмістя сучасного Стамбула), ближче до столиці, де імператор мав можливість бути присутнім на соборних засіданнях, які проходили в храмі великомучениці Єфимії. Собор був відкритий 8 жовтня і тривав до 1 листопада 451 року.
На Соборі були присутні до 650 єпископів – найбільша кількість делегатів серед усіх Вселенських соборів (правда, постанови собору підписали тільки 355 учасників). З найбільш відомих були: Даміан Антіохійський, Ювеналій Єрусалимський, Фаласій Кападокійський, блаженний Феодоріт, Євсевій Дорілейський, Діоскор Александрійський та інші. Папа Лев, який бажав, щоб собор був скликаний в Італії, все-таки прислав на засідання своїх легатів (єпископів Пасхазіна і Луценція, а також пресвітера Боніфація). Очолював Собор Анатолій Константинопольський.
Собор осудив і відкинув лжевчення Євтихія, причому повторно засудив і єресь Несторія; Діоскор і Євтихій були позбавлені влади. Собор затвердив догмат, що Господь наш Ісус Христос є істинний Бог і істинна людина: за Божеством Він вічно народжується від Отця і у всьому подібний Йому, за людським єством Він народився від Пресвятої Діви й у всьому подібний до нас, крім гріха. При втіленні (народженні від Діви Марії) Божество і людське єство з’єднались у Ньому – як єдиному Лиці – незмішано і незмінно (всупереч Євтихію), нероздільно і нерозлучно (всупереч Несторію).
За церковним переказом, засідання Собору проходили дуже бурхливо, багато учасників Собору схилялися до монофізитства. Бачачи неможливість згоди, учасники Собору вибрали комісію, яка дивом за кілька годин створила догматично бездоганне визначення про дві природи (єства) у Христі. Кульмінацією цієї постанови стали 4 негативні прислівники, які досі залишаються богословським шедевром: “Один і той же Христос, Син, Господь, Єдинородний, у двох природах незмішаний, незмінний, нероздільний, нерозлучний; відмінність Його природ ніколи не зникає від їх з’єднання, але властивості кожної з двох природ з’єднуються в одній особі і одній іпостасі так, що не розтинаються і не поділяються на дві особи”.
Серед інших постанов, що були прийняті на цьому Соборі варто відмітити 28 правило (канон), яке остаточно закріпило за Константинополем друге місце після Риму в ієрархії серед Церков. Папа Лев І противився прийняттю 28 канону, тим більше, що при його прийнятті представників Риму не було. Врешті він затвердив рішення собору, не звертаючи увагу на 28 канон. Навколо цього питання досі точаться суперечки. Безперечно, що це необдумане рішення в угоду імператорському двору стало першим кроком до пізнішого розділення Церков.
Після завершення Собору імператор видав строгі закони відносно монофізитів. Усім було наказано приймати вчення, визначене Халкідонським Собором; монофізитів відправляти в заслання; твори їх спалювати, а за їх поширення страчувати. Але жодними імператорськими законами чи указами вже не можна було зупинити розпад Візантійської імперії.
Сепаратистські настрої, що найбільше відчувалися на околицях імперії, мали у своїй основі прагнення місцевих народів до незалежності, а розбіжності в догматичних питаннях були лише приводом для відокремлення. Тому монофізити не визнали рішень, що були прийняті на Халкідонському Соборі. За ними пішли Коптська (Єгипетська), Ефіопська та Вірменська Григоріанська церкви, які досі залишаються монофізитськими і визнають лише три перші Вселенські Собори.
Відповідно всі зусилля, що були вжиті візантійським імператором та його двором для забезпечення стабільності імперії, виявилися марними: не можна йти проти природних історичних процесів – прагнення народів до самовизначення і незалежності.